Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Бакстер Онколоджі ГмбХ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Ifosfamide

АТ код: L01AA06

Форма випуску: Порошок для розчину для ін'єкцій по 1 г у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить: іфосфаміду 1 г

Допоміжні речовини: відсутні

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Пухлини яєчок
У комбінованій хіміотерапії пацієнтів із поширеними пухлинами II-IV стадії згідно з класифікацією TNM (міжнародної класифікації злоякісних пухлин) (семіном і несеміном), що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну хіміотерапію.
Карцинома яєчників
У комбінованій хіміотерапії пацієнтів із поширеними пухлинами III і IV стадії за класифікацією FIGO (класифікацією Міжнародної федерації гінекологів і акушерів) при неефективності первинної хіміотерапії, включаючи платину.
Цервікальна карцинома (карцинома шийки матки)
У монотерапії пацієнтів із поширеними пухлинами III і IV стадії за класифікацією FIGO (класифікацією Міжнародної федерації гінекологів і акушерів) і рецидивах.
Рак молочної залози
У паліативній терапії поширеного резистентного чи рецидивуючого раку молочної залози.
Недрібноклітинна бронхіальна карцинома
У монотерапії або комбінованій хіміотерапії пацієнтів із неоперабельними або метастатичними пухлинами.
Дрібноклітинна бронхіальна карцинома (У складі комбінованої хіміотерапії.)
Саркома м’яких тканин (включаючи остеосаркому і рабдоміосаркому)
У монотерапії або комбінованій хіміотерапії рабдоміосаркоми або остеосаркоми при неефективності стандартного лікування. У монотерапії або комбінованій хіміотерапії інших сарком м’яких тканин при неефективності хірургічної і радіаційної терапії.
Саркома Юїнга
У комбінованій хіміотерапії при неефективності первинної цитостатичної терапії.
Карцинома підшлункової залози
У монотерапії або комбінованій хіміотерапії поширених пухлин при неефективності інших схем лікування.
Неходжкінські лімфоми
У комбінованій хіміотерапії пацієнтів із високозлоякісними неходжкінськими лімфомами, що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну терапію. У комбінованій терапії пацієнтів із рецидивуючими пухлинами.
Хвороба Ходжкіна
У комбінованій хіміотерапії при неефективності первинної цитостатичної терапії у пацієнтів із рецидивуючими чи резистентними лімфомами.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 5р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2024/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ХОЛОКСАН® 500 мг

(HOLOXAN® 500 mg)

ХОЛОКСАН® 1 г

(HOLOXAN® 1 g)

ХОЛОКСАН® 2 г

(HOLOXAN® 2 g)

 

Склад:

діюча речовина: іфосфамід;

1 флакон містить іфосфаміду 500 мг або 1 г, або 2 г.

 

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки.

Код АТС L01A A06.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Пухлини яєчок

У комбінованій хіміотерапії пацієнтів із поширеними пухлинами II-IV стадії згідно з класифікацією TNM (міжнародної класифікації злоякісних пухлин) (семіном і несеміном), що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну хіміотерапію.

Карцинома яєчників

У комбінованій хіміотерапії пацієнтів із поширеними пухлинами III і IV стадії за класифікацією FIGO (класифікацією Міжнародної федерації гінекологів і акушерів) при неефективності первинної хіміотерапії, включаючи платину.

Цервікальна карцинома (карцинома шийки матки)

У монотерапії пацієнтів із поширеними пухлинами III і IV стадії за класифікацією FIGO (класифікацією Міжнародної федерації гінекологів і акушерів) і рецидивах.

Рак молочної залози

У паліативній терапії поширеного резистентного чи рецидивуючого раку молочної залози.

Недрібноклітинна бронхіальна карцинома

У монотерапії або комбінованій хіміотерапії пацієнтів із неоперабельними або метастатичними пухлинами.

Дрібноклітинна бронхіальна карцинома (У складі комбінованої хіміотерапії.)

Саркома м’яких тканин (включаючи остеосаркому і рабдоміосаркому)

У монотерапії або комбінованій хіміотерапії рабдоміосаркоми або остеосаркоми при неефективності стандартного лікування. У монотерапії або комбінованій хіміотерапії інших сарком м’яких тканин при неефективності хірургічної і радіаційної терапії.

Саркома Юїнга

У комбінованій хіміотерапії при неефективності первинної цитостатичної терапії.

Карцинома підшлункової залози

У монотерапії або комбінованій хіміотерапії поширених пухлин при неефективності інших схем лікування.

Неходжкінські лімфоми

У комбінованій хіміотерапії пацієнтів із високозлоякісними неходжкінськими лімфомами, що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну терапію. У комбінованій терапії пацієнтів із рецидивуючими пухлинами.

Хвороба Ходжкіна

У комбінованій хіміотерапії при неефективності первинної цитостатичної терапії у пацієнтів із рецидивуючими чи резистентними лімфомами.

 

Протипоказання.

Іфосфамід протипоказаний пацієнтам з:

•         відомою гіперчутливістю до іфосфаміду;

•         тяжкими порушеннями функції кісткового мозку (особливо пацієнтам, які попередньо проходили лікування цитотоксичними препаратами чи радіаційну терапію);

•         запаленням сечового міхура (циститом);

•         порушеннями функції нирок та/або обструкцією сечовивідних шляхів;

•         гострими інфекціями.

 

Спосіб застосування та дози.

Холоксан вводить тільки досвідчений лікар-онколог.

Дозу завжди слід підбирати згідно з індивідуальними потребами з урахуванням загального стану здоров’я і картини крові.

Рекомендовані дози:

Фракційне введення: 1,2-2,4 г/м2 поверхні тіла (= 30-60 мг/кг маси тіла) на добу протягом п’яти днів поспіль.

Загальна доза на цикл становить до 6-12 г/м2 поверхні тіла (= 150-300 мг/кг маси тіла). Вводять шляхом внутрішньовенної короткотривалої інфузії протягом періоду від 30 хвилин до 2 годин, залежно від об’єму введення.

Пролонгована інфузія: 5 г/м2 поверхні тіла (= 125 мг/кг маси тіла), у вигляді високої одноразової дози зазвичай вводять шляхом 24-годинної пролонгованої інфузії.

Загальна доза на цикл не має перевищувати 8 г/м2 поверхні тіла (= 200 мг/кг маси тіла). Порівняно з фракційним введенням, введення іфосфаміду у вигляді високої одноразової дози може призвести до більш тяжкої гематологічної, урологічної, нефрологічної і ЦНС-токсичності.

Примітка:

Вищезазначене рекомендоване дозування слід застосовувати головним чином у випадку монотерапії іфосфамідом. При одночасному застосуванні у комбінованій хіміотерапії з іншими цитостатичними препаратами слід дотримуватись вказівок щодо дозування для відповідної схеми лікування.

При застосуванні у комбінації з іншими хіміотерапевтичними речовинами з подібною токсичністю може виникнути необхідність у зниженні дози та/або подовженні перерв у лікуванні.

Тривалість лікування

Цикли терапії можна повторювати кожні 3-4 тижні. Тривалість лікування та/або інтервалів між циклами залежить від терапевтичних показань, схеми комбінованої терапії, загального стану здоров’я пацієнта, лабораторних показників, а також відновлення картини крові.

Особливі рекомендації щодо дозування:

Діти і підлітки

Згідно з загальноприйнятими планами лікування, дітям та підліткам можна застосовувати ті ж самі дози, що рекомендовані для дорослих.

Літні чи ослаблені пацієнти

Взагалі, вибір дози для літніх пацієнтів вимагає обережності, зважаючи на вищу частоту порушень функції печінки, нирок та серця, а також супутні хвороби чи інше медикаментозне лікування.

Пацієнти з порушеною функцією нирок

Застосування іфосфаміду пацієнтам з нирковою недостатністю протипоказане. Тому для цієї групи пацієнтів немає доступних (загальноприйнятих) рекомендацій щодо дозування; однак у випадку застосування слід знизити дозу, тому що іфосфамід і його метаболіти виводяться головним чином нирками.

Пацієнти з порушеною функцією печінки

Іфосфамід метаболізується мікросомальними ензимами у печінці. Внаслідок цього дослідження на пацієнтах із печінковою недостатністю не проводились, і для таких пацієнтів немає доступних рекомендацій з дозування.

Рекомендації з корегування дози у пацієнтів із мієлосупресією

Число лейкоцитів/л	Число тромбоцитів/л	Доза
> 4 x 109/л	> 100 г/л	100 % від планової дози
4 x 109/л - 2,5 x 109/л	100 г/л - 50 г/л	50 % від планової дози
< 2,5 x 109/л	< 50 г/л	Лікування відкладають до нормалізації показників чи приймають індивідуальне рішення

 

Приготування розчину для інфузій

Під час приготування розчину Холоксану® слід дотримуватись техніки безпеки поводження з цитостатичними речовинами. Слід належним чином знищити всі невикористані матеріали, порожні флакони, а також інші відходи.

Необхідно стежити, щоб концентрація готового розчину іфосфаміду не перевищувала 4 %.

Для приготування 4 % ізотонічного готового розчину препарату сухий порошок розчиняють у воді для ін’єкцій таким чином: Холоксан® 500 мг – у 13 мл; Холоксан® 1 г – у 25 мл, а Холоксан® 2 г – у 50 мл води для ін’єкцій.

При енергійному струшуванні флакона речовина розчиняється протягом ½ хвилини після додавання розчинника. Якщо повного розчинення не відбулося одразу, слід залишити розчин на кілька хвилин.

Для  проведення  інфузії  готовий  розчин  рекомендується  розчинити  у  5 %  розчині глюкози aбо у 0,9 % розчині NaCl чи розчині Рінгера. Можна використати такий приклад: об’єм розчину слід довести до 250 мл для інфузії протягом 30-60 хвилин і до 500 мл для інфузії впродовж 1-2 годин. Для пролонгованої 24-годинної інфузії високої дози Холоксану® загальну дозу (5 г/м2) рекомендується розводити у трьох літрах 5 % розчину глюкози та/або 0,9 % розчину NaCl.

 

Побічні реакції.

У пацієнтів, які отримують монотерапію іфосфамідом, дозолімітуюча токсичність визначається мієлосупресією і уротоксичністю. Застосування уропротектора, такого як месна, активна гідратація і фракціоноване введення можуть значно знизити частоту гематурії, особливо макрогематурії, пов’язаної з геморагічними циститами. Лейкопенія, у випадку її появи, зазвичай легка чи помірна. Інші значущі побічні ефекти включають алопецію, нудоту, блювання і ЦНС-токсичність.

Частота розвитку побічних реакцій

Інфекції та інвазії: часто – інфекції; нечасто – пневмонія, сепсис.

Новоутворення, доброякісні та злоякісні (включаючи кісти і поліпи): нечасто – вторинні пухлини, карцинома сечовивідних шляхів, мієлодиспластичний синдром, гостра лейкемія.

Розлади крові і лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія, лейкопенія, нейтропенія; часто – тромбоцитопенія; рідко – анемія; дуже рідко – гемолітичний уремічний синдром, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові.

Розлади імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – анафілактичний шок.

Ендокринні розлади: нечасто – необоротні розлади овуляції; рідко – синдром недостатньої секреції алкогольдегідрогенази.

Розлади метаболізму: часто – метаболічний ацидоз; нечасто – анорексія; рідко – гіпонатріємія, дегідратація, затримка води, електролітний дисбаланс; дуже рідко – гіпокаліємія.

Психічні розлади: нечасто – галюцинації, депресивний психоз, дезорієнтація, збудження, сплутаність свідомості.

Розлади з боку нервової системи: дуже часто – енцефалопатія, в’ялість; нечасто – сонливість, розлади пам’яті, запаморочення; рідко – мозочковий синдром; дуже рідко – кома, напади судом, полінейропатія.

Розлади з боку органу зору: рідко – неясність зору; дуже рідко – порушення зору.

Серцеві розлади: нечасто – аритмія, шлуночкова аритмія, надшлуночкова аритмія, серцева недостатність; дуже рідко – зупинка серця, інфаркт міокарда.

Судинні розлади: нечасто – кровотеча; рідко – артеріальна гіпотензія; дуже рідко – тромбоемболія.

Порушення з боку дихальної системи: рідко – розлади дихання, кашель, диспное; дуже рідко – інтерстиціальний пневмоніт, інтерстиціальний пульмонарний фіброз, зупинка дихання, токсичний алергічний набряк легенів.

Шлунково-кишкові розлади: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, запор; рідко – стоматит, нетримання калу; дуже рідко – гострий панкреатит.

Гепатобіліарні розлади: нечасто – розлади функції печінки.

Зміни з боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; рідко – висипи, дерматит; дуже рідко – токсичні шкірні реакції.

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: рідко – судоми; дуже рідко – рахіт, остеомаляція, рабдоміоліз.

Розлади з боку нирок і сечовидільної системи: дуже часто – гематурія, мікрогематурія; часто – геморагічний цистит, нефропатія, канальцева дисфункція, макрогематурія; нечасто – дизурія, утруднене сечовипускання, подразнення сечового міхура; рідко – гломерулярна дисфункція, канальцевий ацидоз, протеїнурія, гостра ниркова недостатність, хронічна ниркова недостатність, нетримання сечі; дуже рідко – синдром Фанконі.

Розлади репродуктивної системи: часто – порушення сперматогенезу; нечасто – аменорея, зниження рівня жіночих статевих гормонів; рідко – азооспермія, стійка олігоспермія.

Загальні розлади і місцеві реакції: дуже часто – гарячка; часто – астенічний стан, втома, слабкість, дискомфорт; рідко – запалення слизових оболонок, реакції у місці введення; дуже рідко – летальний кінець.

Лабораторні показники: нечасто – підйом сегменту ST, зростання рівня печінкових ензимів, зростання рівня аспартат амінотрансферази, зростання рівня аланін амінотрансферази, зростання гамма-GT, зростання рівня лужної фосфатази, зростання рівня білірубіну; рідко – фосфатурія.

Отруєння і процедурні ускладнення: дуже рідко – посилена реакція на радіаційну терапію.

Уроджені, спадкові і генетичні розлади: рідко – аміноацидурія.

 

Передозування.

Симптоми. У випадку передозування поміж інших реакцій слід очікувати на мієлосупресію, головним чином у формі лейкопенії. Тяжкість і тривалість мієлосупресії залежить від величини передозування.

Лікування. Специфічний антидот іфосфаміду невідомий, тому щоразу при його застосуванні слід дотримуватись особливої обережності. Лікування передозування може включати загальні підтримуючі заходи. Необхідні часті перевірки картини крові, а також ретельний нагляд за пацієнтом. У випадку нейтропенії слід провести профілактику інфекцій за допомогою антибіотиків. У випадку тромбоцитопенії слід забезпечити заміну тромбоцитів відповідно до потреби. Для запобігання уротоксичних станів необхідна уропротекція за допомогою месни. У випадку іфосфамід-індукованої енцефалопатії можна розглянути застосування метиленового синього.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Жінкам не рекомендовано вагітніти під час лікування іфосфамідом.

Дослідження на тваринах довели, що лікування вагітних іфосфамідом може спричинити генотоксичний ефект і ушкодження плода. У випадку життєвих показань у першому триместрі вагітності необхідна медична консультація щодо аборту. Після першого триместру вагітності, якщо лікування не можна відкласти, хіміотерапію можна проводити після попередження пацієнтки про невеликий, але можливий ризик тератогенного ефекту і потенційну небезпеку для плода.

Якщо лікування потребують жінки дітородного віку, їм слід застосовувати надійні методи контрацепції протягом курсу лікування, а також упродовж шести місяців після його завершення. Якщо іфосфамід застосовується у період вагітності чи пацієнтка вагітніє під час лікування іфосфамідом, слід проінформувати її про можливий ризик тератогенного ефекту і потенційну небезпеку для плода.

Невідомо, чи екскретується іфосфамід у материнське молоко. Однак через потенційні серйозні побічні ефекти і канцерогенність іфосфаміду, доведену у дослідженнях на тваринах, слід прийняти рішення про припинення годування груддю або відміну препарату, беручи до уваги важливість лікування для матері.

 

Діти.

Згідно з загальноприйнятими планами лікування, дітям та підліткам можна застосовувати ті ж самі дози, що рекомендовані для дорослих.

 

Особливості застосування.

Розлади крові і лімфатичної системи/Лабораторні показники

Слід регулярно контролювати картину крові до її нормалізації. У пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапевтичне та/або радіаційне лікування, або у пацієнтів з порушеннями функції нирок слід очікувати на доволі тяжку мієлосупресію. Тому для таких пацієнтів рекомендований ретельний гематологічний моніторинг. Перед кожним введенням та через необхідні проміжки часу, при необхідності – щодня слід перевіряти кількість лейкоцитів, тромбоцитів і рівень гемоглобіну. Без нагальної потреби іфосфамід не слід вводити пацієнтам з лейкоцитозом нижче 2500/мкл. У випадку гарячки та/або лейкопенії слід профілактично призначити антибіотики та/або антимікотики.

Розлади імунної системи

Пацієнти зі слабким імунним захистом (наприклад, у випадку цукрового діабету чи хронічних хвороб печінки або нирок) потребують ретельного моніторингу.

Психіатричні розлади/Розлади нервової системи

Пацієнти з метастазами мозку та/або церебральними симптомами потребують регулярного моніторингу. Ризик розвитку токсичних ефектів ЦНС внаслідок дії іфосфаміду вимагає ретельного моніторингу пацієнта. У випадку енцефалопатії лікування іфосфамідом слід припинити і не розпочинати знову.

Фактори ризику розвитку енцефалопатії – це порушення функції нирок (креатинін > 1,5 мг/дл), попереднє лікування нефротоксичними препаратами (наприклад, цисплантином) і пост-ниркова обструкція (наприклад, пухлини таза). Інші фактори ризику розвитку енцефалопатії включають поганий загальний стан здоров’я, літній вік, алкоголізм в анамнезі, знижений рівень сироваткового альбуміну чи сироваткового гідрокарбонату, ацидоз і дисфункцію печінки. У випадку іфосфамід-індукованої енцефалопатії з особливою обережністю слід призначати препарати, що діють на ЦНС (такі як протиблювотні препарати, транквілізатори, наркотики чи антигістаміни), а при можливості взагалі їх відмінити.

Серцеві розлади

Особливої обережності слід дотримуватись у пацієнтів з існуючими серцевими розладами. Необхідний регулярний контроль електролітів. Крім того, є докази можливого посилення кардіотоксичного ефекту іфосфаміду у пацієнтів, які раніше отримували радіаційну терапію ділянки серця та/або допоміжне лікування антрациклінами.

Шлунково-кишкові розлади

Для зменшення стоматиту слід приділити ретельну увагу гігієні ротової порожнини.

Для зниження частоти і тяжкості нудоти і блювання слід вчасно приймати протиблювотні засоби.

Гепатобіліарні розлади

Доцільність призначення іфосфаміду пацієнтам, які ще до початку лікування страждають на печінкову недостатність, слід проаналізувати індивідуально. Для таких пацієнтів рекомендується ретельний моніторинг (див. також особливі рекомендації з дозування). Алкогольна залежність може підвищити ризик розвитку дисфункції печінки.

Розлади з боку нирок і сечовидільної системи

Доцільність призначення іфосфаміду пацієнтам, у яких перед початком лікування діагностована ниркова недостатність, слід проаналізувати індивідуально. Для таких пацієнтів рекомендується ретельний моніторинг (див. також особливі рекомендації з дозування). Під час лікування слід регулярно перевіряти функцію нирок, стан сечовивідних шляхів, а також склад осаду сечі.

Перед введенням кожної наступної дози іфосфаміду рекомендується проводити аналіз сечі. Перед початком лікування слід виключити чи усунути розлади відтоку сечі у сечовивідних шляхах, цистит, а також інфекції та електролітний дисбаланс. У випадку появи циститу, що супроводжується макро- чи мікрогематурією, під час лікування іфосфамідом лікування слід припинити до нормалізації стану.

Під час лікування іфосфамідом особливу увагу слід приділити достатній гідратації, регулярному опорожненню сечового міхура і введенню месни.

Необхідний достатній діурез і регулярний контроль функції нирок, особливо у випадку довготривалого лікування іфосфамідом. Особливо це стосується дітей. У випадку появи нефропатії слід очікувати на необоротне ушкодження нирок при продовженні лікування іфосфамідом. Необхідний ретельний аналіз співвідношення ризик/користь.

Фактори схильності до нефротоксичності включають великі кумулятивні дози іфосфаміду (особливо для дітей віком до 3 років). Тому перед початком, а також протягом та після закінчення терапії слід оцінити і перевірити гломерулярну і канальцеву функцію нирок.

Обережність необхідна у пацієнтів з нефректомією, порушеннями функції нирок, а також у пацієнтів, які раніше отримували лікування нефротоксичними препаратами (такими як цисплантин). У таких пацієнтів зростає частота та інтенсивність мієлотоксичності, нефротоксичності і церебральної токсичності.

Розлади репродуктивної системи/Уроджені, спадкові і генетичні розлади

Іфосфамід має мутагенний вплив і генотоксичний ефект. Чоловіків, які отримують лікування іфосфамідом, слід попередити про необхідність консервації сперми перед початком лікування і неможливість батьківства як протягом курсу лікування, так і впродовж 6 місяців після його завершення.

Загальні розлади і місцеві реакції

Цитостатичний ефект іфосфаміду проявляється тільки після його активації у печінці, тому у випадку випадкового черезвенозного введення ризику ушкодження тканин немає. Однак у випадку крововиливу рекомендується негайно припинити інфузію, видалити крововилив шприцом, промити місце крововиливу 0,9 % розчином натрію хлориду і зафіксувати кінцівку.

Лабораторні показники

У хворих на цукровий діабет слід регулярно перевіряти рівень цукру у крові для вчасної корекції антидіабетичного лікування (див. також взаємодії).

Грейпфрути містять речовину, що призводить до інгібування CYP ізоензимів, і тому може знизити метаболічну активацію іфосфаміду і, відповідно, його ефективність. З цієї причини пацієнтам, які лікуються іфосфамідом, слід уникати вживання грейпфрутів та/або їжі чи напоїв, що містять ці фрукти.

Іфосфамід може посилити шкірну реакцію на опромінення (променевий дерматит).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі
з іншими механізмами.

Іфосфамід може негативно впливати на здатність керувати автотранспортом чи механізмами як прямо через енцефалопатію, так і непрямо через нудоту і блювання – особливо у випадку одночасного застосування з лікарськими засобами, що діють на ЦНС, чи вживання алкоголю.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобам та інші види взаємодій.

•         Слід брати до уваги посилення мієлотоксичності внаслідок взаємодії з іншими цитостатичними речовинами чи радіаційної терапії. Одночасне введення іфосфаміду і алопуринолу чи гідрохлортіазиду також може посилити мієлосупресивний ефект.

•         Внаслідок імуносупресивного ефекту іфосфаміду слід очікувати зниження відповіді на вакцини. У випадку введення живих вакцин можуть розвинутись вакцино-індуковані інфекції.

•         Одночасне введення іфосфаміду з варфарином може посилити антикоагулянтний ефект останнього і, таким чином, підвищити ризик крововиливу.

•         Попереднє чи одночасне застосування нефротоксичних препаратів, таких як цисплантин, аміноглікозиди, ацикловір чи амфотерицин B може посилити нефротоксичний ефект іфосфаміду і, відповідно, його гематотоксичність і ЦНС-токсичність.

•         Препарати, що діють на ЦНС (наприклад, протиблювотні препарати, транквілізатори, наркотики чи антигістамінні засоби), слід застосовувати з особливою обережністю у випадку іфосфамід-індукованої енцефалопатії, а при можливості взагалі їх відмінити.

•         Лікування іфосфамідом може посилити гіпоглікемічний ефект сульфонілсечовини.

•         Результати експериментів in vitro доводять, що бупропіон катаболізується головним чином під дією мікросомального ензиму цитохрому P450 IIB6 (CYP2B6). Тому слід дотримуватись обережності у випадку одночасного застосування бупропіону і препаратів, що діють на ізоензим CYP2B6 (таких як орфенадрін, циклофосфамід та іфосфамід). У випадку попереднього чи одночасного лікування фенобарбіталом, фенітоїном, бензодіазепінами, примідоном, карбамазепіном, рифампіцином чи хлоралгідратом існує ризик індукування мікросомальних CYP ізоензимів, що присутні головним чином у печінці.

•         За аналогією з циклофосфамідом при лікуванні іфосфамідом можна очікувати на такі взаємодії: терапевтичний ефект і токсичність іфосфаміду можуть посилюватись при одночасному застосуванні з хлорпромазином, трийодтреоніном чи інгібіторами альдегіддегідрогенази, такими як дисульфірам. Міорелаксантний ефект суксаметонію посилюється.

 

 

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Іфосфамід – цитотоксична речовина з групи оксазафосфоринів. Хімічно він споріднений з азотистим іпритом і є синтетичним аналогом циклофосфаміду.

Іфосфамід неактивний in vitro і активується in vivo переважно у печінці завдяки мікросомальним ензимам, трансформуючись у 4-гідрокси-іфосфамід, що перебуває у рівновазі зі своїм таутомером альдоіфосфамідом. Альдоіфосфамід спонтанно деградує до акролеїну і алкілуючого метаболіту ізоіфосфаміду-лост. Акролеїн спричиняє уротоксичний ефект іфосфаміду.

Цитотоксичний ефект іфосфаміду є наслідком взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК. Переважна точка атаки – це фосфодіефірні містки ДНК. Результатом алкілування є розрив і зчеплення поперечних зв’язків ниток ДНК.

У клітинному циклі перенесення через фазу G2 сповільнюється. Цитотоксичний ефект не характерний для певної фази клітинного циклу, однак він характерний для клітинного циклу.

Не можна виключати перехресну резистентність, головним чином зі структурно спорідненими цитостатичними речовинами, такими як циклофосфамід, а також із іншими алкілуючими речовинами. З іншого боку відомо, що пухлини, які можуть бути резистентними до циклофосфаміду чи рецидивувати після лікування циклофосфамідом, часто відповідають на лікування іфосфамідом.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення іфосфамід визначається у органах і тканинах через кілька хвилин. Існує лінійний зв'язок між концентрацією у плазмі і введеною дозою іфосфаміду.

Іфосфамід і його метаболіти розподіляються у тканинах і органах організму, включаючи мозок. Об’єм розподілу досягає 0,5-0,8 л/кг. Період напіввиведення іфосфаміду з плазми становить 4-7 годин. Іфосфамід може переходити гематоенцефалічний бар’єр у незміненому стані. У дітей метаболіти іфосфаміду також визначаються у спинномозковій рідині, тоді як у дорослих це питання залишається спірним. Немає підтверджених даних щодо проходження іфосфаміду через плаценту чи його екскреції у материнське молоко. Через тератогенність іфосфаміду, підтверджену у дослідженнях на тваринах, і його структурну подібність до циклофосфаміду слід очікувати, що іфосфамід також проходить через плаценту і екскретується у материнське молоко.

Іфосфамід зв’язується з протеїнами плазми приблизно на 20 %.

Метаболізація іфосфаміду розпочинається через кілька хвилин після введення.

Іфосфамід гідроксилюється до активного 4-гідрокси-іфосфаміду. Цей процес каталізується головним чином ізоензимом CYP3A4 цитохрому P450. У реакції розкриття циклу
4-гідрокси-іфосфамід перетворюється на активний альдоіфосфамід. Подальша деградація альдоіфосфаміду відбувається шляхом розщеплення акролеїну до активного ізофосфораміду-лост.  Крім того, іфосфамід деактивується на 25-60 % шляхом деалкілування хлоретильних бокових ланцюгів. Ймовірно, ця реакція каталізується CYP2B6. Альтернативно альдоіфосфамід може окислюватись до неактивного карбоксиіфосфаміду.

Метаболізм іфосфаміду характеризується широкою індивідуальною варіабельністю.

Іфосфамід і його метаболіти виводяться головним чином нирками. При введенні фракціонованої дози 1,6-2,4 г/м2 поверхні тіла/добу протягом трьох днів поспіль – 57 %, а при введенні високої одноразової дози 3,8-5 г/м2 поверхні тіла – 80 % від введеної дози виводиться у формі метаболітів чи незміненого іфосфаміду протягом 72 годин. Кількість неметаболізованого іфосфаміду, що виводиться, досягає 15 % і 53 % відповідно.

Нирковий кліренс становить 6-22 мл/хв.

Діти

Фармакокінетичні властивості іфосфаміду у дітей незначно відрізняються від тих, що спостерігаються у дорослих, але період напіввиведення у дітей коротший і, ймовірно, виведення іфосфаміду і його метаболітів нирками може незначно подовжуватись.

Пацієнти літнього віку / Пацієнти з надмірною вагою

Для таких пацієнтів період напіввиведення іфосфаміду з сироватки крові подовжується.

Ниркова недостатність

Формальних досліджень у пацієнтів з порушеннями функції нирок не проводилось. Однак через те, що нирковий кліренс іфосфаміду низький, малоймовірно, що незначне порушення функції нирок впливає на фармакокінетичні властивості іфосфаміду. У випадку ниркової недостатності нефротоксичність іфосфаміду може посилюватись через порушення виведення нирками. Тому для таких пацієнтів рекомендується зниження дози.

Печінкова недостатність

Іфосфамід головним чином метаболізується у печінці.  Порушення функції печінки можуть уповільнити метаболізм іфосфаміду. Печінкова недостатність призводить до повної блокади метаболізму іфосфаміду і його екскреція відбувається виключно у незміненій формі.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий порошок у флаконах для препаратів для ін’єкцій  з прозорого безбарвного скла об’ємом 20 мл, 30 мл або 50 мл з гумовими пробками, коричневими захисними кришечками, коричневими алюмінієвими кільцями.

 

Несумісність.  На даний час не відома.

 

Термін придатності.  У закритих флаконах – 5 років.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Готовий розчин може зберігатися при температурі 2-8 °C (у холодильнику) протягом 24 годин.

 

Упаковка. По 500 мг, 1 г або 2 г порошку у флаконі з прозорого безбарвного скла.
По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Бакстер Онколоджі ГмбХ.

 

Місцезнаходження.